如果出現嚴重的腎臟傷害或慢性疾病持續進展，則可能會發展為尿毒症。常見的嚴重腎臟傷害因素有急性腎傷害、慢性病程的腎臟損害等；而慢性腎臟疾病的病因則較為複雜。
嚴重腎臟傷害
急性腎傷害
如急性間質性腎炎、溶血性貧血所致的血管內溶血以及輸注異體血漿引起的非免疫性血管炎導致的急性腎小管壞死等情況均可造成急性腎傷害，表現為少尿甚至無尿，病情加重時可進展至尿毒症狀（uremic syndrome）。
慢性病程的腎臟損害
常見於糖尿病腎病、高血壓腎病、系統性紅斑狼瘡腎病、過敏性紫斑腎病等原發性或繼發性的腎臟病變，若不及時治療或控制病情進展，也可逐漸發展成尿毒症。
慢性腎臟疾病
遺傳性和先天性腎臟病
如遺傳性腎病症候群、厚皮症腎病、家族性進行性多灶性腎病、範科尼症候群、遺傳性果糖耐量低減症伴發腎病、小兒Fanconi貧血伴發腎功能衰竭等，此類患者通常存在基因突變或染色體異常的情況，一般無法徹底治癒，預後較差，最終可能發展成為尿毒症。
慢性代謝性疾病
如高鈣血症、低鎂血症、低血鈉症、高磷血症、痛風、甲狀腺旁腺功能亢進症等代謝紊亂相關的急慢性併發症，若未得到積極有效的治療和改善，也可能逐步發展到尿毒症階段。
感染性疾病
如鏈球菌感染導致的急性腎炎、水痘及麻疹併發的局灶性節段性腎絲球腎炎、瘧疾導致的瀰漫性節段性腎絲球腎炎、敗血症、結核病、絲蟲病、猩紅熱等感染性疾病，均有可能累及腎臟而導致不可逆的病變，進而形成尿毒症。
其他原因
如藥物性腎傷害、重金屬中毒、自身免疫介導的腎炎、梗阻性腎病、放射性腎病等因素也都有可能導致慢性腎臟疾病，從而發展為尿毒症。
上述列舉只是一部分常見的可以引發尿毒症的原因，此外，還有可能是不明原因的原發性膜增殖性腎絲球腎炎、移植排斥反應等原因造成的。因此，在日常生活中應避免接觸有毒有害物質，並且要注意保護好自己的腎臟，儘量降低各種誘發因素對腎臟的影響，以免影響正常生活。
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