引起尿毒症的原因較多，可分為不可逆的腎臟損害和可逆性病變，如急性腎傷害、慢性腎衰竭等。此外，還可能與遺傳有關，如果家族中存在相關病史，則後代出現該疾病的機率也會增加。
不可逆的腎臟損害
慢性疾病
常見於糖尿病腎病、高血壓腎病、系統性紅斑狼瘡性腎病、過敏性紫斑腎炎、抗腎小球基底膜病、梗阻性腎病、先天性腎病、冷抗體型自身免疫性溶血貧血、陣發性睡眠性血紅素尿伴蛋白尿症候群、肝素誘導的血小板減少症等原發病導致的腎臟損害，逐漸進展至終末期腎病，從而發展為尿毒症。
藥物因素
部分患者由於長期服用具有潛在腎毒性的藥物，如異煙肼(Isoniazid)、氨基糖苷類抗生素(鏈黴素(Streptomycin)、健大黴素(Gentamicin))、非類固醇抗發炎藥(阿斯匹靈（Aspirin）)，以及顯影劑碘化對比劑等，導致腎臟功能減退或喪失，進而引發尿毒症。
其他
常見的有敗血症、擠壓傷、橫紋肌溶解症候群、暴發性肝衰竭、重金屬中毒(鉛、汞、鎘、鋰鹽等)、代謝性疾病(甲狀腺危象、低血糖、高鈣血症、高鐵血紅素血症、苯丙酮酸尿症)、職業性因素(亞硝酸鹽中毒)等因素所致的急慢性腎傷害，最終導致尿毒症的發生。
可逆性病變
急性腎傷害
包括各種類型的休克、缺氧、窒息、失血、神經源性膀胱、特發性高鈣尿症、橫紋肌溶解症候群、胰臟炎、敗血症、擠壓傷等多種病因，造成短時間內雙側腎臟灌注不足或直接對腎臟產生毒性作用而致腎功能急劇下降，甚至發生急性腎衰竭，若不及時治療可能會發展成尿毒症。
慢性腎衰竭
主要見於各類原發性、繼發性腎病，以及其他系統疾病累及腎臟所造成的慢性進行性腎功能損害，使代謝產物和某些內源性有害物質不能排出，並在體內瀦留，以致電解質和酸鹼平衡失調，最終導致尿毒症。
遺傳
臨床上約5%-10%的尿毒症患者存在遺傳傾向，其中常染色體顯性遺傳多囊腎病較為常見，由兩個基因突變所致，發病率約為1/400-600，呈常染色體顯性遺傳，男性多於女性。一般患者的父母中至少有一人患有此病，其子女均有一定程度的患病風險。
因此，在日常生活中要養成良好的生活習慣，避免長時間熬夜，保證充足的睡眠時間，做到早睡早起。另外，還要注意飲食健康，多吃新鮮的水果和蔬菜，比如香蕉、火龍果、胡蘿蔔等，能夠補充身體所需要的維他命C和胡蘿蔔素，幫助身體健康。必要時應及時到醫院就診並完善檢查專案，明確具體病因後積極配合醫生進行針對性治療。
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